Ingénieur de recherche INSERM,
hakim.ahmed-belkacem@inserm.fr
Au cours des dernières années, l'émergence de nombreux virus (H5N1, SARS, Chikungunya, MERS, Ebola, Zika, etc) a défrayé la chronique, mettant l'accent sur la vulnérabilité de l'humanité face aux risques viraux, d'autant qu'il n'existe aucun médicament pour lutter efficacement contre la plupart de ces infections virales. Les antiviraux actuellement disponibles (virus herpès, VIH, hépatites B et C) sont quasi-exclusivement dirigés contre des protéines spécifiques de leurs cibles. Cette sélectivité, au départ recherchée pour une meilleure tolérance, limite considérablement leur spectre d'action, ce qui les rend inadaptés à ces nouveaux défis. Aujourd'hui encore, un très grand nombre d'infections virales d'intérêt médical majeur demeurent orphelines de traitement.
Pour répondre à cette problématique, nous travaillons au développement d'antiviraux à large spectre capable de bloquer l'infection de plusieurs virus non apparentés. Une telle stratégie nécessite au préalable d'identifier une cible commune impliquée dans le cycle viral de nombreux virus. La dépendance de nombreux virus aux cyclophilines, une famille de 17 protéines chaperonnes humaines, en font une cible idéale pour le développement d'approches antivirales à large spectre.
En collaboration avec l'équipe du Pr Jean-François Guichou à Montpellier (Université de Montpellier/CNRS/Inserm), nous avons conçu, par "Fragment Based Drug Design" (FBDD), les premiers inhibiteurs non peptidiques de cyclophilines. Ces nouvelles molécules sont capables d'inhiber, entre autres, la réplication du VHC, du virus chikungunya, de plusieurs coronavirus, du virus de la dengue, de celui de la fièvre jaune et du virus Zika.
Cette nouvelle famille de molécules offre un outil précieux d'étude des mécanismes d'interactions des virus avec les cyclophilines, de compréhension des mécanismes d'inhibition des cycles viraux par les cyclophilines, et ont un fort potentiel de développemet industriel comme antiviraux à large spectre, actifs contre un nombre élevé de virus différents appartenant à des familles différentes.
Les inhibiteurs de cyclophilines ont également des propriétés de protecteurs cellulaires liées à l'inhibition de l'ouverture du pore de transition mitochondrial, ouvrant la voie à leur utilisation en tant que protecteurs cellulaires dans le contexte de l'ischémie-reperfusion (greffe d'organes, récupération après accidents ischémiques cardiaques ou hépatiques, maladies neurodégénératives).
New inhibitors of cyclophilins and uses thereof, 10 nov 2011, WO 2011076784 A3
Fragment-based discovery of a new family of non-peptidic small-molecule cyclophilin inhibitors with potent antiviral activities
Nat Commun. 2016
New pseudodimeric aurones as palm pocket inhibitors of Hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase
Eur J Med Chem. 2016
Nuclear Envelope Protein SUN2 Promotes Cyclophilin-A-Dependent Steps of HIV Replication
Cell Rep. 2016
Inhibition of RNA binding to hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase: a new mechanism for antiviral intervention
Nucleic Acids Res. 2014
B-ring modified aurones as promising allosteric inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase.
Eur J Med Chem. 2014
