Depuis 2013, les activités de recherche de l'équipe ont été consacrées au développement des nouveaux antiviraux actifs contre le VHC, à l'étude des mécanismes du succès et de l'échec de ces traitements et à ceux de la résistance du VHC aux antiviraux à action directe, accompagnant la révolution thérapeutique du VHC,à laquelle l'équipe a grandement contribué. Ce travail a bénéficié des liens avec le service d'Hépatologie, où les essais cliniques et les études de cohorte ont été réalisés, et avec le Centre National de Référence des Hépatites Virales B, C et Delta, dont les membres appartiennent également à l'équipe de recherche. Un Observatoire National de la Résistance du VHC aux Antiviraux a été créé sous la responsabilité de l'équipe, avec l'appui de l'Agence Nationale de Recherche sur le Sida et les Hépatites Virales (ANRS). L'équipe a également mis en place une plateforme unique en France de caractérisation phénotypique des substitutions associées à la résistance du VHC, utilisant un grand nombre de modèles infectieux et de réplicons de VHC de différents génotypes.
Forte de son expérience dans le développement de médicaments anti-VHC, l'équipe s'intéresse aujourd'hui à la recherche de nouvelles approches antivirales à large spectre, dans l'objectif de fournir de nouveaux traitement pour des maladies virales fréquentes grevées d'une morbidité et d'une mortalité élevées et sans options thérapeutiques actuelles. L'équipe a découvert, en collaboration avec des chimistes de l'Université de Montpellier, une nouvelle famille d'inhibiteurs de cyclophilines de type petites molécules non peptidiques. Plus de 900 composés de cette famille ont été synthétisés et caractérisés pour leur activité anti-cyclophiline. Nos expériences préliminaires indiquent que cette nouvelle famille d'inhibiteurs de cyclophilines réduit la réplication d'un grand nombre de virus appartenant à des familles virales différentes (Flaviviridae, Coronavirus, virus respiratoires, etc). Nos travaux visent aujourd'hui à utiliser ces composés pour comprendre les mécanismes par lesquels les cyclophilines jouent un rôle important dans de multiples cycles viraux et comment ces mécanismes pourraient être bloqués à des fins thérapeutiques. La nouvelle famille d'inhibiteurs de cyclophilines fait également l'objet de développements permettant d'envisager son utilisation thérapeutique future.
Parallèlement, l'équipe explore les mécanismes qui sous-tendent l'effet antiviral de la ribavirine afin d'explorer si et comment cette molécule pourrait être utilisée pour améliorer l'effet antiviral à large spectre des nouveaux inhibiteurs de cyclophilines. D'autres cibles antivirales sont en cours d'étude au laboratoire, en particulier les micro-ARN (miR) cellulaires, dont certains jouent un rôle proviral, d'autres un rôle antiviral, permettant de cibler leurs effets respectivement par des antagomirs ou des analogues.
L'équipe a travaillé de nombreuses années à la compréhension des mécanismes moléculaires des pathologies hépatiques et extra-hépatiques induites par le VHC, en particulier les mécanismes par lesquels les protéines du VHC peuvent directement induire des dérégulations cellulaires jouant un rôle dans la carcinogenèse et les perturbations métaboliques liées à l'infection virale. Nous avons par exemple rapporté le rôle de la translocation nucléaire de la protéine virale non structurale 5A (NS5A) dans le noyau pour activer la transcription de gènes de la cellule hôte favorables à la réplication, exploré les effets du VHC sur les dommages oxydatifs de l'ADN et dévoilé les mécanismes par lesquels le VHC induit la résistance à l'insuline et le diabète de type2.
L'équipe travaille aujourd'hui à la compréhension du rôle de l'inflammation et des réponses immunitaires au sein du micro-environnement hépatique des tumeurs dans la survenue et la progression du carcinome hépatocellulaire. Nous caractérisons précisément le microenvironnement hépatique et son rôle dans le pronostic du CHC, le rôle des points de contrôle immunitaires, ainsi que celui des cellules productrices d'interleukine-17 (T helper 17, Th17) et de l'autophagie des macrophages intra-hépatiques. Ces activités sont étroitement liées aux activités de recherche clinique menées par d'autres membres du groupe, dont un pathologiste travaillant sur la caractérisation du microenvironnement hépatique des CHC et sa valeur pronostique et des radiologues développant des outils d'imagerie pour le diagnostic précoce et l'établissement du pronostic des cancers du foie. L'objectif global de ces approches est l'identification de nouvelles cibles pour le développement d'approches thérapeutiques curatives et/ou préventives du CHC.
